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抗体人源化介绍

一.什么是抗体人源化

 

人源化抗体主要指鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造,重新表达的抗体,其大部分氨基酸序列为人源序列取代,基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性,又降低了其异源性,有利于抗体应用于人体。

人源化抗体就是指抗体的恒定区部分(即CH和CL区)或抗体所有全部由人类抗体基因所编码。人源化抗体可以大大减少异源抗体对人类机体造成的免疫副反应。人源化抗体包括嵌合抗体、改型抗体和全人源化抗体等几类。

 

二.抗体人源化原理

 

1. 嵌合抗体:嵌合抗体是利用DNA重组技术,将异源单抗的轻、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中,转化哺乳动物细胞表达出嵌合抗体,这样表达的抗体分子中轻重链的V区是异源的,而C区是人源的,这样整个抗体分子的近2/3部分都是人源的。这样产生的抗体,减少了异源性抗体的免疫原性,同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的能力。

2. 改型抗体:改型抗体也称CDR植入抗体(CDR graftingantibody),抗体可变区的CDR是抗体识别和结合抗原的区域,直接决定抗体的特异性。将鼠源单抗的CDR移植至人源抗体可变区,替代人源抗体CDR,使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性,同时减少其异源性。

3. 表面重塑抗体:表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域,在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换;另外,所替换的区段不应过多,对于影响侧链大小、电荷、疏水性,或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区(CDR)构象的残基尽量不替换。

4. 全人源化抗体:全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术,将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中,使动物表达人类抗体,达到抗体全人源化的目的。

 

三.抗体人源化应用:

 

1. 在肿瘤治疗方面:单抗肿瘤药物能有效地降低传统肿瘤药物治疗的不良反应。这些人源化单克隆抗体的研制主要是针对那些与肿瘤发生、发展相关的靶分子。还有一些人源化单抗是通过携带抗癌药物如毒素、细胞毒药物、放射性核素、酶、化疗药物等分子而发挥作用。这样偶联而成“生物导弹”,从而达到特异性杀伤癌细胞的作用。

2. 在器官移植中的应用:利用抗体药物作为实体器官移植的诱导治疗逐渐增加。

3. 在自身免疫性疾病方面的应用:在对自身免疫病的治疗中,单抗药物通过清除激活的细胞,阻滞其功能,或将升高的促炎细胞因子水平降至正常水平而抑制过度的免疫病理学反应。

 

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