抗肿瘤多肽的高效筛选方法及研究进程-噬菌体展示技术专题-泰克生物-酵母展示服务专家

抗肿瘤多肽的高效筛选方法及研究进程

近年来，癌症逐渐年轻化，是全世界高死亡率的疾病之一。目前用于治疗癌症的方法均会出现不同程度的副作用，与此相比，多肽类分子引起的机体不良反应轻、靶向性强，已成为一种抗肿瘤的新型药物。抗肿瘤多肽药物具有较大的潜力，对于传统治疗方法效果有限或者无效的患者提供新的选择。

肽类药物通常是由内源性肽合成的肽类似物，是目前药物开发的热门方向之一，其中抗肿瘤肽备受关注。抗肿瘤多肽具有抗癌作用，是从多种天然来源中分离得到的（如两栖及爬行动物分泌的毒液具有抗肿瘤活性、短尾地鼠含有可以抑制卵巢癌与乳腺癌的增殖），因此具有高选择性和高渗透效率。

抗肿瘤多肽可分为：抑制性肽、诱导坏死肽和促凋亡肽。手术和化疗作为常见的治疗疾病的手段，手术会造成一定的的风险，化疗会引起机体的不良反应，因此，新兴了一抗肿瘤药物-抗肿瘤多肽，与手术或者化疗相比具有类似的治疗效果，但安全性和耐受性较高。

1、抗肿瘤肽提取分离方法

目前抗肿瘤肽提取分离的方法是根据蛋白质的理化性质（电荷、等电点、亲疏水性和分子质量大小等），将提取方法分为化学萃取法、酶解法、超滤法和层析法等，其中来自于大自然的多肽常采用酶解法制备；将分离方法分为离子交换、分子排阻、反相、亲和色谱法以及电泳法，其中根据多肽的分子质量和脂溶性常采用凝胶过滤和反色谱的方法。

2、噬菌体展示肽库筛选

噬菌体展示肽库筛选的方法如下：

2.1 分子水平原位筛选

原位筛选是将特定的靶标蛋白包被在96孔板上，该筛选方式因仅接触单一靶标，不易受到非特异性因素干扰，能够获得高结合亲和的多肽配体。

2.2 细胞水平筛选

细胞水平筛选是通过与正常细胞作对比，从而筛选出与肿瘤细胞高表达的组分或表面受体结合的多肽，通过该筛选方式获得的多肽具有靶向性和高亲和力。

2.3 整体水平筛选

将建好的噬菌体多肽库通过静脉注射的方式打入动物体内，一段时间后从动物的皮下组织中提取并扩增噬菌体，在经过3-5轮的反复淘选后，获得了富集的靶向肽，完成了靶向肽筛选的过程。

3、基于肿瘤微环境的多肽筛选

3.1 基于肿瘤血管的多肽筛选

以RGD肽为例，RGD肽能够被整合素特异性识别，在细胞黏附、侵袭、增殖、存活和凋亡等过程中执行调控功能。

3.2 基于肿瘤转移的多肽筛选

基质金属蛋白酶是肿瘤微环境中上调的分子之一，参与肿瘤细胞的运动和侵袭，可通过介导信号通路抑制癌细胞的侵袭。

4、基于生物表型的多肽筛选

基于生物表型的多肽筛选技术与传统的表型筛选方法相比，具有显著的优势，尤其是在肿瘤研究和治疗领域。传统的表型筛选通常依赖于细胞的表面标志物或活性分子的识别，而基于生物表型的筛选则更加注重细胞内部功能和分子间相互作用的变化，能够提供更精准的靶向干预机制。

对于肿瘤治疗，破坏S期激酶关联蛋白2（Skp2）和Cyclin A之间的相互作用，已经成为一种潜在的治疗策略。Skp2和Cyclin A在细胞周期的S期具有重要作用，其中Skp2作为一种重要的E3泛素连接酶，能够通过调控多种细胞周期蛋白的降解来促进细胞周期的进行，而Cyclin A则与CDK2相互作用，驱动细胞进入S期。因此，这两个分子之间的相互作用是细胞周期调控中的一个关键环节。

研究表明，通过特异性干扰Skp2和Cyclin A的结合，可以有效阻止肿瘤细胞进入S期，进而抑制其增殖。由于肿瘤细胞通常具有更高的增殖速率，这一干预措施可以选择性地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞的影响较小，从而提高治疗的选择性和安全性。基于生物表型的多肽筛选能够帮助发现特异性干扰这些相互作用的分子，为肿瘤治疗提供新的治疗靶点。

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