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人源化抗体制备技术的发展
单克隆抗体生产技术于1975年由Kohler和Milstein发明，不仅可用于基础科学，还可用于药物、生物传感器等领域，在医学上具有重大意义。其中鼠源单抗不包含人类基因的成分，能够被人体免疫系统识别，因此用于治疗疾病时容易引起人体的排斥免疫反应，为了解决这以难题，发展了抗体人源化技术。世界上首例治疗型抗体发现于1986年，用于预防肾移植排斥反应，此后，许多抗体药物发现可以用于治疗疾病，比如哮喘。
目前抗体人源化进程经历了人鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人源化抗体。人源化抗体平台可用于治疗型抗体发现和抗体药物发现。
图1 抗体人源化的发展
1、人鼠嵌合抗体
70％的嵌合抗体的基因来源于人，与鼠源性抗体相比，引起的不良反应较小，治疗效果较好。人鼠嵌合抗体的制备如下：
① 嵌合IgG抗体
是将杂交瘤细胞中的目的抗体V区基因与人类的C区基因重组，克隆至载体中，转入受体细胞表达。
② 嵌合Fab和F（ab’）2抗体
对于大多数该类型的抗体来说，由于亲和力较低，分子量小，很容易被肾小球过滤而从血液中消失，因此大多数不适合单独使用于临床治疗。
2、人源化抗体
与人鼠嵌合抗体相比，治疗效果更好，副作用更小。人源化抗体的制备如下：
① CDR移植（抗体重构）
在保留了鼠源的CDR序列的基础上将人源的FR序列克隆至抗体的相应部位。
② SDR移植
SDR区是指存在CDR区的可以与抗原接触的氨基酸序列，将SDR克隆至抗体的框架中。
③ 框架区重构
框架区重构基于对FR的筛选，包括表面重塑与糖基化修饰，前者是将氨基酸残基人源化，后者是改变糖基化位点。
3、全人源抗体
全人源化抗体可以避免机体产生免疫反应，在治疗中具有更高的安全性和效力，因此是当前治疗疾病的首选药物，尤其在治疗癌症和自身免疫疾病方面。制备方法如下：
① 转基因鼠技术
转基因小鼠技术是将优化的人抗体DNA序列转入至小鼠基因组中，分泌的抗体均由人抗体的DNA序列编码。
② 抗体库技术
免疫抗体库是通过单细胞克隆技术建立。
非免疫抗体库分为：半合成抗体：由随机合成的CDR序列构成；全合成抗体库：可变区由人工合成；天然抗体库：抗体基因来源于淋巴细胞。
③ 噬菌体展示技术
是通过噬菌体表达可变区基因，筛选出亲和力高的抗体。
④ 核糖体展示技术
该技术是向mRNA-蛋白质-核糖体复合体中加入抗原进行筛选。
⑤ mRNA展示技术
⑥ 酵母展示技术
⑦ 单细胞技术
该技术可从建立好的抗体库内根据细胞表面标记分子筛选出单个细胞，细胞富集后利用RT-PCR直接获得抗体的重链和轻链基因。
泰克生物公司致力于抗体领域多年，拥有丰富的经验和成熟的技术，能够为客户提供优质的抗体人源化制备及改造、全人源抗体生产、鼠源抗体人源化服务。此外，泰克生物公司还可以提供单克隆抗体生产、抗体定制化服务，包括抗体表达及纯化、亲和力测定、抗体测序等，以此满足客户的需求。
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